Modelling and analysis of large-scale models of signalling networks

  • Modellierung und Analyse von Großmodellen von Signalisierungsnetzen

Gjerga, Enio; Mitsos, Alexander (Thesis advisor); Saez-Rodriguez, Julio (Thesis advisor)

Aachen : RWTH Aachen University (2020, 2021)
Doktorarbeit

Dissertation, Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen, 2020

Kurzfassung

Biologische Zellen sind auf ein System von Signalverarbeitungs- und Übertragungsnetzen angewiesen, um ihre grundlegenden Funktionen durchzuführen und zu koordinieren. Der Übertragungsprozess wird durch chemische Signale und Reaktionen gesteuert, die durch Proteine oder andere kleinere Moleküle vermittelt werden können. Dieser Prozess wird kollektiv als Zellsignalisierung bezeichnet. Fehler in der Zellsignalisierung können zur Entwicklung schwerer Krankheiten wie Krebs führen. Ein Verständnis der zellulären Signalübertragung auf Systemebene kann uns daher helfen, fehlerhafte Prozesse zu identifizieren, die als therapeutisches Ziel dienen können. In Anbetracht der großen Vielfalt von Proteinen und ihrer jeweiligen Modifikationen können solche Systeme recht groß, komplex und dynamisch sein. Dies macht die Modellierung von Zellsignalisierungssystemen besonders anspruchsvoll. Das Ziel des Dissertationsprojektes besteht darin, neue und bestehende Methoden zur Modellierung von Zellsignalisierungsnetzwerken für das Verständnis der daran beteiligten Prozesse und der Mechanismen der Zellfunktion zu entwicklen. Dies wurde durch die Entwicklung verschiedener Modellierungswerkzeuge (CARNIVAL, PHONEMeS, CellNOptR and Dynamic-Feeder) erreicht. Im Zentrum dieser Werkzeuge steht die Integration von Optimierungstechniken mit der Simulationsanalyse, um Informationen über das Verhalten des biologischen Systems zu erhalten, das durch die Signalnetzwerke repräsentiert wird. Ein solcher Ansatz erlaubt die Vorhersage, wie das System auf externe Einflüsse reagiert (d.h. die Behandlung von Zellen mit Medikamenten) und kann bei der Planung von perspektivischen Behandlungsstrategien hilfreich sein. Der Modellbasierte Entwurf von Zellsignalsystemen (insbesondere optimierungsbasiert) ist ein wesentlicher Schwerpunkt dieser Arbeit und hierbei werde ich mich vor allem auf das Verständnis, die Nutzung und den Entwurf von Methoden ganzzahliger linearer und nichtlinearer dynamischer Optimierungstechniken zur strukturellen und parametrischen Identifizierung großer Signalnetzwerke auf der Grundlage experimenteller Daten konzentrieren. Die verwendeten Methoden ermöglichen eine effizientere Analyse von großen Modellen von Signalisierungsnetzwerken und der ständig wachsenden zugehörigen Datenmenge.

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