Dynamic optimization strategies for monoclonal antibody production

Kappatou, Chrysoula Dimitra; Mitsos, Alexander (Thesis advisor); Misener, Ruth (Thesis advisor)

Aachen (2020, 2021)
Buch, Doktorarbeit

In: Aachener Verfahrenstechnik series - AVT.SVT - Process systems engineering 11 (2020)
Seite(n)/Artikel-Nr.: 1 Online-Ressource : Illustrationen, Diagramme

Kurzfassung

Monoklonale Antikörper (mAbs) sind ein hochwertiges biopharmazeutisches Produkt mit einem breiten Anwendungsspektrum, z.B. bei Autoimmunkrankheiten und Krebsbehandlungen. Um die steigende Marktnachfrage zu bedienen, die Einführung von Biosimilar-Produkten anzugehen und das Prinzip 'Quality by Design' (QbD) umzusetzen, bieten sich modellbasierte Ansätze zur Beschreibung der mAb-Produktionsprozesse an. Die komplexen mAb-produzierenden biologischen Systeme führen zu nichtlinearen und nichtkonvexen mathematischen Modellen. Die sich daraus ergebenen Optimierungsprobleme sind daher typischerweise multimodal. Obwohl suboptimale Lösungen negative wirtschaftliche und sicherheitstechnische Auswirkungen haben können, ist die deterministisch global-dynamische Optimierung für diese Modelle noch nicht anwendbar. In dieser Arbeit werden verschiedene dynamische Optimierungsstrategien für die Prozessintensivierung untersucht, um die sich aus der Konvergenz zu suboptimalen lokalen Lösungen ergebenden Einschränkungen zu überwinden. Außerdem wird eine Theorie zur deterministischen global-dynamischen Optimierung für eine bestimmten Klasse von Ersatzmodellen entwickelt. Zuerst wird unter Verwendung eines prädiktiven energiebasierten Modells für die mAb-Produktion gezeigt, wie die Berücksichtigung biologischer Prozesskenntnisse in der Formulierung des Optimierungsproblems zu besseren lokalen Lösungen führen kann. Darüber hinaus werden Modellreformulierungen und Reduktionstechniken untersucht, um die numerischen Eigenschaften des Modells zu verbessern und einen reduzierten rechnerischen Aufwand sowie eine erhöhte Produktion zu erzielen. Des Weiteren werden die Vorteile der Dekomposition des gesamten Optimierungsproblems in kleinere flexiblere Optimierungsaufgaben dargestellt. In einem nächsten Schritt wird die Optimierung unter Berücksichtigung von Produktqualitätsanforderungen durchgeführt, da auch bei erhöhter Antikörperproduktion bestimmte Qualitätsanforderungen erfüllt werden müssen. In diesem Rahmen werden verschiedene dynamische Optimierungsprobleme vorgestellt, um den Effekt der Prozessintensivierung bei der Glykosylierung zu untersuchen. Dann wird die Prozessleistung unter Einhaltung der Produktqualität maximiert. Die Ergebnisse zeigen ein erfolgreiches Beispiel der Anwendung von modellbasierter dynamischen Optimierung zur Implementierung des QbD Ansatzes in der Biopharmazeutik. Abschließend wird eine Theorie zur deterministisch global-dynamischen Optimierung für eine spezifische Klasse nichtlinearer datengetriebener dynamischer Modelle, Hammerstein-Wiener (HW) Modelle, entwickelt, um die global-optimale Betriebsstrategie zu finden. Die vorgestellte Methode nutzt die spezielle Struktur von HW-Modellen aus und erweitert damit die bestehende Theorie zur globalen Optimierung linear-dynamischer Systeme. Die Lösungsstrategie wird in unserer globalen Optimierungssoftware MAiNGO implementiert, um offline- und online-Optimierungsprobleme zu lösen. Zusätzlich wird ein Beispiel aus der Antikörperproduktion mit der beschriebenen Methodik zur globalen Optimalität gelöst, wobei das Potenzial aber auch die Grenzen der deterministischen global-dynamischen Optimierung für die Bioprozessintensivierung aufgezeigt werden.

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