Two-step models for tumour-drug response using heterogeneous high-dimensional assays

  • Zweischrittmodelle zur Beschreibung der Pharmakodynamik von Tumormedikamenten mit heterogenen, hochdimensionalen Assays

Kusch, Nina; Schuppert, Andreas (Thesis advisor); Mitsos, Alexander (Thesis advisor)

Aachen : RWTH Aachen University (2021, 2022)
Doktorarbeit

Dissertation, Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen, 2021

Kurzfassung

Krebs stellt eine der größten Herausforderungen für Gesundheitssysteme weltweit dar. Ausgelöst wird er durch den komplexen Prozess der Tumorigenesis, der weitreichende genomische, epigenomische und transkriptionelle Veränderungen in Zellen induziert. Die Identifikation signifikanter Korrelationen zwischen molekularen Änderungsprofilen und Therapieergebnissen kann daher die Behandlung individueller Patienten im Rahmen der personalisierten Medizin unterstützen. Somit besteht ein akuter Bedarf an leistungsstarken und robusten multiomischen Modellen der Zellsensitivität zu antineoplastischen Medikamenten, die stabile Kandidaten für komplexe Biomarker definieren können. Hierzu müssen Modelle fähig sein, strukturell heterogene Prädiktoren aus verschiedenartigen Datenquellen zu integrieren sowie inhärente komplementäre Informationen optimal zu nutzen. Im Rahmen dieser Doktorarbeit stellen wir einen neuartigen krebsunspezifischen multiomischen Modellierungsansatz vor, der drei zentrale Problemstellungen adressiert: zunächst haben wir ein leistungsfähiges zweischrittiges Modellierungskonzept zur Klassifikation zellulärer Medikamentensensitivität erarbeitet, das strukturell heterogene Prädiktoren aus diversen hochdimensionalen Datenquellen erfolgreich integriert. Zweitens nutzen die resultierenden Modelle ein Vorverarbeitungsschema für Prädiktoren, das die unverzerrte Berechnung von Koeffizienten ermöglicht, indem es bestehenden Präferenzen für kontinuierliche Prädiktoren entgegenwirkt. Drittens sind die Modellierungsergebnisse intuitiv interpretierbar und beinhalten eine Vielzahl ergänzender Informationen, welche dem Anwender eine umfangreiche Evaluation des Einflusses einzelner Prädiktoren auf die Modellperformanz erlauben. Daher unterstützt unser Modellierungskonzept die Identifikation aussichtsreicher Kandidaten für medikamentenspezifische Biomarker und die Lokalisierung von Redundanzen in den Prädiktoren. Das Konzept wurde auf einer öffentlich verfügbaren Datenbank evaluiert, um zu demonstrieren, dass diese drei Anforderungen erfüllt wurden. Insbesondere wurde die prädiktive Performanz der resultierenden Modelle ausführlich mit einem projektinternen und einem externen Standard verglichen, was positive Resultate ergab.

Einrichtungen

  • Lehrstuhl für Systemverfahrenstechnik [416710]
  • [530000-4]

Identifikationsnummern

Downloads